打破半世纪僵局，KarTX能否掀起精神分裂症治疗革命？
8月8日，制药公司Karuna Therapeutics宣布，其研发的新型抗精神分裂症药物KarXT（xanomeline-trospium）通过了III期临床试验EMERGENT-2。公司将于2023年中向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药上市申请。若能获批，KarXT将成为首个通过作用于毒蕈碱型乙酰胆碱受体治疗精神分裂症的药物。
01
研发背景
精神分裂症是一种影响人思维、感知和行为的慢性疾病，其阳性症状包括幻觉、妄想等，阴性症状表现为情感淡漠，意志力弱等。全球2100万患者中，只有十分之一具有独立生活能力，而且他们的预期寿命较健康人也会短10-20年。
目前，临床一线主要采用利培酮等抗精神病药物，抑制多巴胺D2受体和5-HT2A受体以治疗精神分裂症，但这些疗法对20-33%的患者无效。加上会引发锥体外系症状、增重、代谢紊乱等严重的副反应，服药患者的依从性通常较差，高达74%患者会在服药18个月后停药，引起病情复发等不良后果。
为了解决这些问题，2009年成立于波士顿的新药研发公司Karuna Therapeutics决定另辟蹊径，力图从毒蕈碱型乙酰胆碱受体入手治疗精神分裂症。在其研发管线的5种候选药物中，KarXT率先进入临床试验阶段。
02
药物组成
KarXT的有效成分为占诺美林（xanomeline）和曲司氯铵（trospium）两种分子，前者是M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂，后者为作用于外周的毒蕈碱受体拮抗剂。
研究表明，M1和M4受体参与到了精神分裂症的病理生理学机制中。在两项小型临床试验中，占诺美林可有效减轻精神分裂症和阿尔茨海默病患者的精神症状。但由于外周的M受体被激活，该药也会剂量依赖性地引发恶心、呕吐、盗汗、腹泻、多涎等副作用。这一缺点阻碍了它的后续开发。
幸好，曲司氯铵的问世挽回了局面，它是一种已在美国和欧盟上市的全M受体拮抗剂，可用于治疗膀胱过度活动症。强极性的季铵盐结构使其难以穿透血脑屏障进入大脑，因而可以仅抑制外周的M受体，在不影响占诺美林药效的情况下减轻副作用。在健康志愿者中开展的I期试验表明，摄入曲司氯铵后，占诺美林导致的不良反应数下降了50%。
据此，Karuna将二者结合发明了KarXT，试图在控制副反应的情况下，激活中枢神经系统的M1和M4受体来治疗精神分裂症。
03
临床试验
2018年9月，KarXT在182名患者中开展了II期临床试验EMERGENT-1。治疗组90名患者每天两次服用50mg占诺美林和20mg曲司氯铵（后分别增加至125mg和30mg）。试验采用阳性和阴性精神症状评定量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）总分（30-210之间，分数越高症状越严重）变化作为主要终点，PANSS子项和临床总体印象量表（Clinical Global Impression–Severity，CGI-S）评分（1-7之间，分数越高病情越重）等指标作为次要终点。
五周后，KarTX治疗组的PANSS分数在97.7的基础上降低了17.4分，显著优于安慰剂组（下降5.9分），达到了主要和次要临床终点。试验中治疗组和安慰剂组不良反应的发生率分别为54%和43%。
EMERGENT-1试验结果
Brannan, Stephen K., et al. "Muscarinic cholinergic receptor agonist and peripheral antagonist for schizophrenia." New England Journal of Medicine 384.8 (2021): 717-726.
2020年12月，Karuna启动了III期临床试验EMERGENT-2。该试验共招募252名成年精神分裂症患者，并将他们按1:1随机分入治疗组和安慰剂组，连续五周每天服药两次。其中，治疗组头两天每次服药剂量为50mg占诺美林和20mg曲司氯铵，随后前者剂量加倍，第八天起根据被试者耐受度剂量或分别增加至125mg与30mg。试验主要临床终点仍为PANSS分数变化，次要终点以三项PANSS子分数变化量为主。
8月8日，Karuna宣布了EMERGENT-2的结果：与PANSS下降11.6的安慰剂组相比，KarXT治疗组得分下降21.2，差异具有统计学显著性（p<0.0001），达到了上述主要与次要临床终点；KarTX自第二周开始起效，且疗效维持到试验终止；实验过程中两组被试不良反应的发生率基本相同，患者对KarTX耐受性良好。
EMERGENT-1试验结果
Karuna
基于以上结果，Karuna将继续开展EMERGENT-3、EMERGENT-4和EMERGENT-5三项III期试验，进一步研究KarTX的长期药效、安全性与耐受性。若进展顺利，公司将于2023年中向FDA提交新药申请。
04
市场前景
Karuna公司CEO斯蒂夫·保罗（Steve Paul）认为，KarTX全新的作用机制将打破50多年来的僵局，开创抗精分药物的新门类，惠及全球2100万患者。但也有分析人士认为，在当前非典型抗精神病药物及其仿制药主宰市场的局面下，单独使用KarTX很难成为一线用药。在阿立哌唑、利培酮等仿制药低廉价格的竞争下，KarTX的市场潜力可能会被过高的药价压制。
除单用外，Karuna也在开展相关III期试验，探索KarTX作为辅助疗法治疗对现有药物不敏感的精神分裂症患者。这样一来，KarTX将能与抗精神病药物组合使用，避开了与它们直接竞争，有助于其在市场中站稳脚跟。
虽然神经分泌生物科学公司（Neurocrine Biosciences）研发的缬苯那嗪（Ingrezza）和阿卡迪亚制药（Acadia Pharmaceuticals）研发的Nuplazid两款药物也有望在2025年第四季度于美国作为抗精神分裂症辅助疗法上市，但预期提前一个季度上市的KarTX或能抢得首发优势。
参考资料
Karuna Therapeutics Press Releas: Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 3 EMERGENT-2 Trial of KarXT in Schizophrenia https://investors.karunatx.com/news-releases/news-release-details/karuna-therapeutics-announces-positive-results-phase-3-emergent
Brannan, Stephen K., et al. "Muscarinic cholinergic receptor agonist and peripheral antagonist for schizophrenia." New England Journal of Medicine 384.8 (2021): 717-726.
The Pharma Letter: Karuna’s KarXT could have a major competitive edge for schizophrenia treatment, says analyst
https://www.thepharmaletter.com/article/karuna-s-karxt-could-have-a-major-competitive-edge-for-schizophrenia-treatment-says-analyst
作者：郑宸 | 封面：rawpixel.com
编辑：光影 | 排版：光影